Cuộc vận động tranh cử tổng thống năm 1980 giữa Reagan và đương kim tổng thống Jimmy Carter tiến hành trong lúc có những vấn đề quan tâm trong nước và cuộc khủng hoảng con tin tại Iran đang tiếp diễn. Chiến dịch vận động của ông nhấn mạnh một số nguyên tắc cơ bản của ông về thuế suất thấp để kích thích nền kinh tế,[99] sự can thiệp ít hơn của chính phủ vào cuộc sống của nhân dân,[100] dành nhiều quyền hơn cho các tiểu bang,[101] tăng cường quốc phòng,[100] và phục hồi đồng đô la Mỹ theo bản vị vàng.[102][103]

Reagan mở đầu chiến dịch vận động bằng lời tuyên bố "Tôi tin vào quyền của các tiểu bang" tại Philadelphia, Mississippi. Thành phố này nổi tiếng vào lúc đó vì vụ ám sát ba nhân viên dân quyền khi họ đang tìm cách ghi danh cho những người Mỹ gốc châu Phi tham gia bỏ phiếu trong thời kỳ phong trào dân quyền Mỹ.[104][105][106] Sau khi được đảng Cộng hòa đề cử ra tranh cử tổng thống Hoa Kỳ, Reagan chọn một đối thủ của ông từ cuộc bầu cử sơ bộ là George H.W. Bush đứng chung liên danh tranh cử với ông. Sự xuất hiện của ông trong cuộc tranh luận truyền hình vào tháng 10 đã làm tăng thêm vị thế tranh cử của ông. Reagan thắng cử, chiếm được 44 tiểu bang với 489 phiếu đại cử tri so với 49 phiếu đại cử tri cho Carter (đại diện cho sáu tiểu bang và thủ đô Washington, D.C.). Reagan chiếm được 50,7% số phiếu phổ thông trong khi Carter được 41%, và ứng cử viên độc lập John B. Anderson (đảng viên Cộng hòa cấp tiến) nhận được 6,7%.[107] Đảng Cộng hòa chiếm đa số ghế tại Thượng viện Hoa Kỳ lần đầu tiên kể từ năm 1952, và chiếm được 34 ghế Hạ viện nhưng đảng Dân chủ vẫn chiếm đa số tại Hạ viện Hoa Kỳ.

Trong suốt cuộc vận động tranh cử tổng thống, các phóng viên đã nêu lên những câu hỏi về lập trường của ông đối với Đề xướng Briggs, còn gọi là Đề xướng số 6, một đề xướng được đưa ra bỏ phiếu tại tiểu bang nhà của Reagan nơi ông làm thống đốc. Đề xướng này sẽ cấm những người đồng tình luyến ái và những ủng hộ viện của đồng tình luyến ái làm việc trong các trường công lập trong tiểu bang California. Sự chống đối của ông đối với đề xướng này là công cụ khiến cho nó bị cử tri California bác bỏ với số đông áp đảo. Reagan công bố một bài xã luận trong đó ông nói rằng "đồng tình luyến ái không phải là một căn bệnh gây lan giống như bệnh sởi", và rằng ý kiến khoa học hiện hành cho rằng thiên hướng tình dục của một đứa trẻ không thể bị người nào khác tác động được.[108]